嵌合抗體構(gòu)建體被許多研究人員視為中間分子，但已逐漸被人源化抗體和人類抗體等更有效的分子取代。如今，這些結(jié)構(gòu)嵌合體僅占批準用于臨床的所有抗體的 10%。盡管如此，這些構(gòu)建體的生產(chǎn)仍然充當抗體人源化過程中的中間體，并且偶爾充當研究和診斷中免疫測定的對照和校準物。

什么是嵌合抗體以及它們是如何產(chǎn)生的

通過將來自一種宿主物種(例如小鼠、兔、美洲駝等)的抗體的可變結(jié)構(gòu)域與來自不同物種(例如人)的抗體的恒定結(jié)構(gòu)域融合，可以容易地產(chǎn)生嵌合抗體。這些結(jié)構(gòu)嵌合體最初是為了最大限度地減少人抗小鼠抗體（HAMA）反應而開發(fā)的，當異種分子給予人類患者時，這種反應會損害抗體治療的效率。

隨著重組技術的出現(xiàn)，這些結(jié)構(gòu)嵌合體的生產(chǎn)變得非常簡單。通常，它們可以通過首先獲得表達針對特定靶標的異種抗體的多個雜交瘤細胞系來產(chǎn)生。隨后從這些細胞系中分離出 mRNA，并對可變域進行擴增和測序。

一旦我們確定了可變結(jié)構(gòu)域的序列，我們就可以將它們與來自不同物種的抗體的恒定結(jié)構(gòu)域組合，并在合適的表達系統(tǒng)（例如哺乳動物、微生物、植物或昆蟲細胞系）中重組表達嵌合體。

嵌合抗體的應用

1997年，抗CD20嵌合抗體利妥昔單抗（MabThera）成為第一個被FDA批準用于治療癌癥的藥物。利妥昔單抗成為成功的抗癌生物治療藥物之一，并經(jīng)常用于治療多種疾病，包括不同的血癌和自身免疫性疾病。

但截至 2020 年 3 月，只有 8 種其他嵌合抗體獲得 FDA 或 EMA 批準，僅占目前臨床使用的所有抗體的 10% 多一點。

最新獲得批準的嵌合抗體是 isatuximab (Sarclisa®)，旨在靶向 CD38（ADP-核糖基環(huán)化酶 1）。由ImmunoGen和賽諾菲-安萬特公司開發(fā)的嵌合小鼠/人IgG1分子目前正用于治療復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。此外，這種抗體可能被證明可有效治療血液惡性腫瘤。

與人源化抗體和人類抗體相比，嵌合抗體的批準率下降，反映出開發(fā)嵌合抗體用于臨床應用的興趣下降。然而，在許多情況下，嵌合分子仍然廣泛應用于抗體人源化策略的初始階段。由于人源化抗體仍占獲得臨床批準的大多數(shù)抗體（47%），因此嵌合中間體的生產(chǎn)仍然非常重要。

除了臨床之外，嵌合抗體已被證明是免疫測定開發(fā)（例如 ELISA）的有用工具。由于這些嵌合構(gòu)建體可以使用重組技術輕松生產(chǎn)，因此它們通常優(yōu)于免疫測定中基于血清的校準品或?qū)φ掌?。它們也被證明可用于臨床診斷。

例如，旨在檢測患者樣本中特定抗體的血清學免疫測定通常依賴于血清陽性血漿作為校準物或?qū)φ铡?/span>然而，血清也有與多克隆抗體相同的缺點：

• 批次間差異

• 擴大生產(chǎn)或獲得高滴度困難

• 表征方面的局限性

使用重組產(chǎn)生的嵌合抗體可以實現(xiàn)這些重要對照和校準品的可擴展性和標準化。此外，研究表明它們與人血清具有相當?shù)姆磻?。因此，這些嵌合體代表了一種重要的妥協(xié)，使研究人員能夠獲得用于其測定的活性和標準化抗體，而無需將它們人性化，這將加劇這些試劑的成本和開發(fā)時間框架。